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KRAS曾经是著名的“不可成药”靶点，近年来安进和Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂被FDA批准，标志着攻克KRAS不可成药性方面的重大突破。不过，KRAS G12C抑制剂作为单药治疗，在临床实践中发现虽然最初给患者带来临床获益，但是耐药性也会迅速产生。在正在举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上。多家生物医药公司公布在研疗法的最新结果，也展示可KRAS抑制剂疗法开发的新方向。
KRAS G12C抑制剂作为单药疗法面对的重要挑战之一就是耐药性的产生，由于KRAS G12C抑制剂靶向单一靶点，癌细胞可能通过激活替代通路或者KRAS的下游靶点等多种方式来产生耐药性。将KRAS G12C抑制剂与其它靶向疗法或免疫疗法联用有望减少癌细胞的耐药性。在ESMO大会上多家公司公布了多种组合疗法的最新结果。
安进公司公布了KRAS G12C抑制剂sotorasib与EGFR靶向单抗panitumumab联用，治疗携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者的3期临床试验结果，这些患者对化疗耐药。试验结果显示，在中位随访时间为7.8个月时，sotorasib（960 mg）组合的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，sotorasib（240 mg）组合的PFS为3.6个月，研究者选择的化疗组PFS为2.2个月。安进计划将这些结果递交给监管机构。
Mirati Therapeutics公司公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与PD-1抑制剂pembrolizumab联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床试验结果。在PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者中，确认客观缓解率（ORR）为63%。中位随访时间为10.1个月时中位PFS尚未达到。百时美施贵宝日前达成协议收购了Mirati公司，Mirati表示将启动3期临床试验，检验adagrasib与pembrolizumab联用，一线治疗NSCLC的效果。
图片来源：123RF
默沙东公司也在ESMO大会上公布了其在研KRAS G12C抑制剂MK-1084的最新临床试验结果。在剂量探索临床试验中，MK-1084作为单药治疗实体瘤患者达到22%的ORR（包含所有剂量）。MK-1084与pembrolizumab联用，治疗NSCLC时达到71%的ORR，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中的ORR达到75%。
加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果，结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的ORR，中位PFS和缓解持续时间还在观察中。
靶向其它KRAS突变体
KRAS G12C之外，KRAS的其它突变体在多种癌症发生和发展中也起到重要作用。在ESMO大会上，多家公司也展示了靶向这些突变体的最新结果。其中，Revolution Medicines公布了其靶向激活状态KRAS的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，ORR达到38%，包括一名获得完全缓解的患者。疾病控制率（DCR）为85%。在胰腺导管腺癌患者中，ORR为20%，DCR为87%。
▲泛KRAS抑制剂RMC-6236治疗晚期NSCLC患者的临床试验结果（图片来源：Revolution Medicines官网）
恒瑞医药公布了其KRAS G12D抑制剂HRS-4642的早期临床试验结果。在18名携带KRAS G12D突变的实体瘤（主要为NSCLC）患者中，1名NSCLC患者获得部分缓解，11名患者疾病稳定。
多重手段解决不可成药性
传统小分子药物外，更多新兴的疗法正试图征服KRAS这个靶点。比如针对KRAS的疫苗可通过向免疫系统呈递KRAS突变体，使我们的免疫系统自己制造靶向KRAS的抗体。Elicio Therapeutics公司基于这一策略开发的抗肿瘤疫苗ELI-002目前正作为KRAS/NRAS突变实体肿瘤的辅助治疗，在一项1/2期临床试验中接受安全性和有效性的评估。此外，还有一些生物医药公司正在试图开发靶向KRAS的TCR-T细胞疗法。
▲Ros Deegan女士在药明康德全球论坛上发表见解
OMass Therapeutics首席执行官Ros Deegan女士在今年的药明康德全球论坛对攻克诸如KRAS这样的“不可成药”靶点表示乐观，她指出，不可成药靶点并非不可成药，而是尚未成药。目前业界拥有多种技术可以靶向这些靶点。
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